Το νέο είδος ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο, γνωστό ως θεραπεία με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου (CAR) Τ-κυττάρων, ώθησε τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) να ανακοινώσει έρευνα για τον πιθανό κίνδυνο να προκαλέσει την εμφάνιση δευτερογενούς καρκίνου. Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (UPenn) (ΗΠΑ) απέδειξαν ότι πολλοί ασθενείς έχουν βιώσει μακροχρόνια ύφεση και ότι η ανάπτυξη δευτερογενούς κακοήθειας είναι ασυνήθιστη μετά από θεραπεία με CAR T. Σπάνια, οι παρενέργειες από μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία μπορεί να περιλαμβάνουν την πιθανότητα ανάπτυξης νέων κακοηθειών ή δευτερογενών πρωτοπαθών κακοηθειών. Τα SPM, ή δευτερογενείς πρωτοπαθείς κακοήθειες (secondary primary malignancies), είναι νεοδιαγνωσθέντες όγκοι σε άτομα με ιστορικό κακοήθειας. Ορισμένες θεραπείες καρκίνου, όπως η ακτινοβολία και η χημειοθεραπεία, μπορούν να κάνουν πιο πιθανή την εμφάνιση SPM. Αυτοί οι καρκίνοι δεν έχουν καμία σχέση με την αρχική ασθένεια και μπορεί να εμφανιστούν μήνες ή χρόνια μετά τη θεραπεία. Παρά την πιθανότητα σοβαρών παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης, η πρώτη θεραπεία με CAR T εγκρίθηκε το 2017 και αρκετοί ασθενείς από πρώιμες κλινικές μελέτες κατάφεραν να επιτύχουν μακροχρόνια ύφεση. Μόνο οι ασθενείς με καρκίνο του αίματος που έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπείες και είτε έχουν υποτροπιάσει, είτε δεν ανταποκρίνονται πλέον στη θεραπεία είναι επιλέξιμοι να λάβουν θεραπεία με CAR Τ αυτή τη στιγμή. Ωστόσο, ο FDA δήλωσε το 2023 ότι θα εξετάσει τις κακοήθειες των Τ-κυττάρων (TCM) σε άτομα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με CAR Τ. Αυτή η δήλωση έγινε ύστερα από την ανακάλυψη πολλαπλών δευτερογενών TCM, ένα εκ των οποίων ήταν ένα θετικό σε CAR λέμφωμα. Σύμφωνα με τον FDA, παρά το γεγονός ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί να έχουν περισσότερα πλεονεκτήματα για τους ασθενείς από ότι είναι οι πιθανοί κίνδυνοι, θα συνεχίσει να παρακολουθεί την κατάσταση σε περίπτωση που απαιτείται ρυθμιστική δράση και θα εξετάσει τους πιθανούς κινδύνους που σχετίζονται με τα SPM.
Ως αποτέλεσμα αυτής της έρευνας, ερευνητές στο UPenn εξέτασαν τη συχνότητα εμφάνισης υποτροπιαζόντων κακοηθειών σε ασθενείς που λαμβάνουν εμπορική θεραπεία με CAR T κύτταρα. Η έρευνά τους δημοσιεύθηκε στο Nature Medicine. Μετά από ανασκόπηση της περίπτωσης ενός ασθενούς με λέμφωμα Τ-κυττάρου, θετικού για CAR, οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι είναι η παρουσία των κυττάρων CAR T στο δείγμα, αντί των κυττάρων του λεμφώματος που εκφράζουν το αλλαγμένο γονίδιο, πιθανότατα ο λόγος που ανιχνεύθηκε τροποποιημένο γονίδιο CAR. 16 (3,6%) από τους 449 ασθενείς στο UPenn που είχαν θεραπεία με CAR Τ-κύτταρα βρέθηκε ότι απέκτησαν SPM μετά από μέση παρακολούθηση 10,3 μηνών. Οι συμπαγείς όγκοι αντιπροσώπευαν την πλειοψηφία των SPM που παρατηρήθηκαν. Αυτό περιελάμβανε τρεις όγκους του προστάτη, τρεις μη μικροκυτταρικούς καρκίνους του πνεύμονα και έξι καρκίνους του δέρματος. Οι ερευνητές υπολόγισαν ότι η πενταετής επίπτωση του SPM είναι 15,2% για τους συμπαγείς καρκίνους και 2,3% για τους καρκίνους του αίματος. Είναι σημαντικό ότι η αρχική έγκριση αυτών των θεραπειών συνοδεύτηκε από απαιτήσεις για τη διεξαγωγή μακροπρόθεσμων μελετών παρακολούθησης για μια περίοδο 15 ετών για την αξιολόγηση των πιθανών κινδύνων των θεραπειών μακροπρόθεσμα. Οι προειδοποιήσεις ασφαλείας στις ετικέτες των φαρμάκων επιβάλλονται πλέον από τον FDA για αυτά τα προϊόντα. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα και διερεύνηση από τον FDA για να διαπιστωθεί εάν αυτές οι περιπτώσεις προκλήθηκαν πράγματι από θεραπεία με CAR T-cell. Η 5ετής επιβίωση του SPM, σύμφωνα με τις εκτιμήσεις των ερευνητών, είναι 2,3% για κακοήθειες του αίματος και 15,2% για συμπαγείς όγκους. Είναι σημαντικό ότι, προκειμένου να αξιολογηθούν οι πιθανοί μακροπρόθεσμοι κίνδυνοι αυτών των φαρμάκων, ήταν απαραίτητες μακροπρόθεσμες μελέτες παρακολούθησης σε περίοδο 15 ετών για την αρχική έγκριση αυτών των φαρμάκων. Ο FDA απαιτεί πλέον αυτά τα προϊόντα να έχουν προειδοποιήσεις ασφαλείας στις φαρμακευτικές τους ετικέτες. Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη μελέτη και εξέταση από τον FDA για να εξακριβωθεί εάν η θεραπεία με CAR Τα κύτταρα ήταν η πραγματική αιτία αυτών των περιπτώσεων.
Βιβλιογραφία: Ghilardi G, Fraietta JA, Gerson JN, et al. T-cell lymphoma and secondary primary malignancy risk after commercial CAR T-cell therapy. Nat Med. 2024:1-1. doi: 10.1038/s41591-024-02826-w