Η πρώτη δοκιμή σε ανθρώπους της ακριβούς τεχνικής γονιδιακής τροποποίησης ακριβείας, γνωστής ως επεξεργασία βάσης, με τη χρήση του μηχανισμού CRISPR–Cas9, έδειξε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα για τη διατήρηση υπό έλεγχο των επιπέδων χοληστερόλης.
Η προσέγγιση περιλαμβάνει μια ένεση της θεραπείας που ονομάζεται VERVE-101 (Verve Therapeutics, Βοστώνη, Μασαχουσέτη, ΗΠΑ) η οποία απενεργοποιεί μόνιμα ένα γονίδιο που είναι ενεργό στο ήπαρ που ονομάζεται PCSK9. Αυτό το γονίδιο ελέγχει το επίπεδο της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) ή της «κακής» χοληστερόλης – ένας βασικός παράγοντας που συμβάλλει στην καρδιακή νόσο. Αυτή είναι η πρώτη φορά που δείχθηκε ότιείναι δυνατή η τροποποίηση ενός μόνο ζεύγους βάσεων DNA, χρησιμοποιώντας την τεχνολογία CRISPR σε ανθρώπους και να έχει κλινικό αποτέλεσμα.
Το νέο εξαιρετικά ακριβές εργαλείο CRISPR θα μπορούσε να βοηθήσει στη θεραπεία μιας ποικιλίας γενετικών ασθενειών, αλλά τα ευρήματα αυτά δέχτηκαν κριτική. Δύο σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα στη δοκιμή, συμπεριλαμβανομένου ενός θανάτου, έχουν εγείρει ανησυχίες για την ασφάλεια και η τιμή της μετοχής της Verve έχει πέσει σχεδόν 40% από την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων.
Η Verve παρουσίασε τα προκαταρκτικά ευρήματα μιας δοκιμής φάσης Ib που διεξήχθη στο Ηνωμένο Βασίλειο και τη Νέα Ζηλανδία στις 12 Νοεμβρίου, στη συνάντηση της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας στη Φιλαδέλφεια της Πενσυλβάνια. Θα συνεχίσει τη δοκιμή στις ΗΠΑ τον επόμενο χρόνο, αφού λάβει την έγκριση από την Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για την εγγραφή συμμετεχόντων εκεί.
Η δοκιμή Verve είναι η πρώτη που χρησιμοποίησε τη θεραπεία τροποποίησης βάσης σε ανθρώπους. Το VERVE-101 επηρεάζει το ένζυμο που κωδικοποιείται από το γονίδιο απενεργοποιώντας μόνιμα το PCSK9. Αυτό το ένζυμο κανονικά προκαλεί τους υποδοχείς της LDL χοληστερόλης, οι οποίοι βρίσκονται στις κυτταρικές επιφάνειες, να κινούνται μέσα στο κύτταρο. Τα επίπεδα της LDL στο αίμα αυξάνονται καθώς υπάρχουν λιγότεροι υποδοχείς διαθέσιμοι για να συνδεθούν με αυτή. Ωστόσο, όταν το PCSK9 απενεργοποιείται, το ένζυμο παύει να λειτουργεί, μειώνοντας τα επίπεδα της LDL.
Το VERVE-101 αποτελείται από δύο μόρια RNA κλεισμένα σε ένα λιπιδικό νανοσωματίδιο: ένα μόριο αγγελιαφόρου RNA που τροποιποιεί τις βάσεις αδενίνης στο DNA και ένα «οδηγό RNA» μόριο που αναγνωρίζει το PCSK9. Μετά τη χορήγηση της θεραπείας, τα νανοσωματίδια προσλαμβάνονται από τα ηπατικά κύτταρα και μπαίνουν στους πυρήνες. Στη συνέχεια, αντικαθίσταται μία βάση αδενίνης με μια βάση γουανίνης στη γονιδιακή αλληλουχία PCSK9 με μια αλλαγή ενός μόνο γράμματος. Αυτό αποσιωπά το γονίδιο και εμποδίζει τα ηπατικά κύτταρα να παράγουν PCSK9.
Η θεραπεία Verve δοκιμάστηκε σε δέκα άτομα που είχαν μια δυνητικά θανατηφόρα κληρονομική ασθένεια γνωστή ως ετερόζυγη συγγενής υπερχοληστερολαιμία, η οποία προκαλεί υψηλά επίπεδα LDL εκ γενετής. Οι συμμετέχοντες είχαν επίσης προχωρημένη στεφανιαία νόσο και έπαιρναν μέγιστες δόσεις φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων, όπως οι στατίνες.
Μετά από 28 ημέρες, οι συμμετέχοντες που έλαβαν είτε υψηλή είτε χαμηλή δόση VERVE-101 είχαν μειωμένα επίπεδα PCSK9 έως και 84%. Σε σύγκριση με τις συμβατικές θεραπείες, τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης τους μειώθηκαν έως και 55%, και αυτή η μείωση της LDL διήρκεσε για 6 μήνες στους συμμετέχοντες που έλαβαν την υψηλότερη δόση VERVE-101. Η θεραπεία έχει τις ακόλουθες παρενέργειες: Οι συμμετέχοντες παρουσίασαν συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, όπως πυρετό, πονοκεφάλους και πόνους στο σώμα, καθώς και προσωρινή αύξηση των ηπατικών ενζύμων που επανήλθαν στο φυσιολογικό μετά από μερικές ημέρες. Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις που είχαν δύο από τους δέκα συμμετέχοντες -ένα έμφραγμα πέντε εβδομάδες μετά τη λήψη του VERVE-101 και ένας θάνατος- δεν είχαν σχέση με το φάρμακο, όπως αποφάνθηκε ένα ανεξάρτητο συμβούλιο ασφαλείας.
Οι προσεγγίσεις για την γονιδιακή τροποποίηση ενέχουν τον κίνδυνο να προκαλέσουν τροποποιήσεις «εκτός στόχου» σε άλλα σημεία του γονιδιώματος. Η ομάδα της Verve δεν ανακάλυψε καμία τροποποίηση εκτός στόχου και καμία ένδειξη κληρονομήσιμων αλλαγών στο γονίδιο PCSK9 από μελέτες σε πιθήκους και ποντικούς. Η Verve σκοπεύει να επιλέξει την καλύτερη θεραπευτική δόση από τη δοκιμή που θα διεξαχθεί το επόμενο έτος και να ξεκινήσει μια δοκιμή φάσης ΙΙ το 2025. Η εταιρεία πρέπει να παρακολουθεί τους συμμετέχοντες στη δοκιμή για 14 χρόνια, όπως απαιτείται από τον FDA για θεραπείες γονιδιακής επεξεργασίας, επειδή η ασφάλεια είναι υψίστης σημασίας σημασια.