Σε ζωικά μοντέλα, μία γονιδιακή θεραπεία γνωστή ως CTx1000 μπορεί να σταματάει την εξέλιξη τόσο της μετωποκροταφικής άνοιας όσο και της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (amyotrophic lateral sclerosis /ALS). Ερευνητές που μελετούν νευρολογία στο Πανεπιστήμιο Macquarie στην Αυστραλία ανέπτυξαν ένα γενετικό φάρμακο μιας δόσης που έχει σταματήσει την εξέλιξη της νόσου ALS και FTD των ποντικών. Η ομάδα πιστεύει ότι η μέθοδός της μπορεί να αποτελεί υπόσχεση για τη θεραπεία πιο διαδεδομένων τύπων άνοιας, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, και ότι μπορεί ακόμη και να αναστρέψει ορισμένες από τις συνέπειες των θανατηφόρων ασθενειών.
Η νέα θεραπεία, γνωστή ως CTx1000, στοχεύει τις μη φυσιολογικές συσσωρεύσεις της πρωτεΐνης TDP-43 στα κύτταρα του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, η οποία έχει συνδεθεί με άνοιες όπως η ALS και η FTD. Σε μόλις δύο χρόνια, οι ερευνητές, υπό την καθοδήγηση του Lars Ittner, PhD, θέλουν να δουν το CTx1000 να μπαίνει σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Η έρευνά τους “Targeting 14-3-3θ-mediated TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia mice” δημοσιεύτηκε στο Neuron.
Η πυρηνική προσδένουσα στο TAR πρωτεΐνη 43 (TDP-43) εναποτίθεται στο κυτταρόπλασμα τόσο στη μετωπο- κροταφική άνοια (FTD) όσο και στην ALS. Ενώ ο κυτταροπλασματικός επανεντοπισμός του TDP-43 είναι ένα κρίσιμο βήμα στην παθογένεση του ALS/FTD, οι υποκείμενες διεργασίες είναι ακόμα ασαφείς. Οι ερευνητές ανέφεραν ότι βρέθηκε μία μη κανονική σύνδεση που ελέγχει την πυρηνική-κυτταροπλασματική μετακίνηση μεταξύ 14-3-3θ και TDP-43.
Τα επίπεδα της νευρικής 14-3-3θ ήταν αυξημένα σε ασθενείς με FTD και σποραδικούς ασθενείς με ALS με νόσο TDP-43. Η αυξημένη επαφή μεταξύ του παθογόνου TDP-43 και του 14-3-3θ οδήγησε σε κυτταροπλασματική συσσώρευση, αδιαλυτότητα, φωσφορυλίωση και κατακερματισμό του TDP-43, που αντικατόπτριζε παθολογικές αλλοιώσεις στην ασθένεια. Χρησιμοποιώντας την αυξημένη συγγένεια του 14-3-3θ για το παθογόνο TDP-43, οι ερευνητές ανέπτυξαν έναν φορέα γονιδιακής θεραπείας που στοχεύει την παθολογία του TDP-43. Αυτός ο φορέας μείωσε τον νευροεκφυλισμό και τα λειτουργικά ελλείμματα σε διάφορα μοντέλα ποντικών ALS/FTD που εξέφραζαν είτε μεταλλαγμένο είτε μη μεταλλαγμένο TDP-43, ακόμη και σε περιπτώσεις όπου τα ποντίκια ήταν ήδη συμπτωματικά όταν ξεκίνησαν τη θεραπεία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το 14-3-3θ παίζει ρόλο ως μεσολαβητής του κυτταροπλασματικού εντοπισμού του TDP-43 με συνέπειες για την παθογένεση και τη θεραπεία ALS/FTD. Σύμφωνα με τους ερευνητές, σε εργαστηριακές συνθήκες, το CTx1000 εμπόδισε την πρόοδο του ALS και του FTD ακόμη και σε προχωρημένα στάδια και επέλυσε τα συμπτώματα συμπεριφοράς που σχετίζονται με το FTD.
Προκειμένου να βοηθήσει στην παράδοση του CTx1000 από το εργαστήριο στους ασθενείς, η Celosia Therapeutics, μια spin-out επιχείρηση του Πανεπιστημίου Macquarie που ιδρύθηκε το 2022, αναζητά χρηματοδότηση για να μπορέσει η CTx1000 να προχωρήσει στο στάδιο της κλινικής δοκιμής.
Βιβλιογραφία:
Βιβλιογραφία: Yazi D. Ke, Annika van Hummel, Carol Au, Gabriella Chan, Wei Siang Lee, Julia van der Hoven, Magdalena Przybyla, Yuanyuan Deng, Miheer Sabale, Nicolle Morey, Josefine Bertz, Astrid Feiten, Stefania Ippati, Claire H. Stevens, Shu Yang, Amadeus Gladbach, Nikolas K. Haass, Jillian J. Kril, Ian P. Blair, Fabien Delerue, Lars M. Ittner, Targeting 14-3-3θ-mediated TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia mice, Neuron, 2024, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.022.
γονιδιακή θεραπεία, FTD, ALS, άνοια