Μία νέα μελέτη ανέπτυξε μία διπλή κυτταρική θεραπεία με βλαστοκύτταρα, η οποία στοχεύει έναν επιθετικού τύπου δερματικό καρκίνο, το μελάνωμα, ο οποίος εξαπλώνεται στον εγκέφαλο. Η μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science Translational Medicine έδειξε ότι η θεραπεία μπορεί να καταστείλει την ανάπτυξη του όγκου και να επιμηκύνει την επιβίωση σε προκλινικά ζωικά μοντέλα. Παρά το ότι οι νέες και καινοτόμες ανοσοθεραπείες είναι πολύ υποσχόμενες, η πρόγνωση για τους περισσότερους ασθενείς παραμένει φτωχή, όπως έχουν δείξει οι κλινικές δοκιμές. Τα αποτελέσματα των επιστημόνων παρέχουν μία υποσχόμενη αλλογενή ανοσοθεραπευτική στρατηγική, βασισμένη σε βλαστοκύτταρα εναντίον του μελανώματος και ως εκ τούτου έναν οδικό χάρτη που οδηγεί σε κλινική εφαρμογή.
Λόγω του ότι τα συστημικά φάρμακα όπως είναι ο ογκολυτικός ιός (oncolytic virus) δεν στοχεύουν αποτελεσματικά τις μεταστάσεις στον εγκέφαλο, κυρίως λόγω του τρόπου χορήγησής τους, καθώς και της ανοσοκατασταλτικής φύσης των όγκων στον εγκέφαλο, στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές από το νοσοκομείο Brigham and Women’s στη Βοστώνη (ΗΠΑ) συνδύασαν πολλαπλές ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις οι οποίες επέδειξαν το δυναμικό να ενεργοποιήσουν ανοσοαποκρίσεις και να στοχεύσουν τις μεταστάσεις του μελανώματος στον εγκέφαλο.
Οι επιστήμονες αρχικά δημιούργησαν μοντέλα μεταστατικού μελανώματος σε εγκέφαλο ποντικού με την απάλειψη του πρωτο-ογκογονιδίου PTEN (BRAFV600E/PTEN−/− and BRAFV600E/wt/PTEN−/− ), καθώς και τα κατέστησαν πιο ανοσοκατεσταλμένα από τα αντίστοιχα του πρωτοπαθούς μελανώματος προκειμένου να μιμηθούν τις κλινικές συνθήκες. Στη συνέχεια ανέπτυξαν ένα αλλογενές διπλό σύστημα βλαστοκυττάρων (allogeneic twin stem cell -TSC- system) αποτελούμενο από δύο πληθυσμούς διαφορετικών τύπων που στοχεύουν όγκους. Ο πρώτος πληθυσμός απελευθέρωνε των καρκινοκτόνο (ογκολυτικό) ιό του απλού έρπητα (herpes simplex virus -oHSV). Οι ιοί μολύνουν και σκοτώνουν τα κύτταρα-στόχους, ενώ η παραγωγή τους από τα βλαστοκύτταρα μειώνει την πιθανότητα να εξαλειφθούν από τα κυκλοφορούντα αντισώματα πρωτού προσεγγίσουν τα καρκινικά κύτταρα.
Ο άλλος πληθυσμός βλαστοκυττάρων τροποποιήθηκε γονιδιακά μέσω του συστήματος CRISPR-Cas9 ώστε να απαλείψει τον υποδοχέα της nectin 1 (N1) (N1KO) και να επιδείξει αντοχή στην καταστροφή από τον oHSV. Αυτά τα βλαστοκύτταρα απελευθερώνουν ανοσοτροποποιητές (immunomodulators), όπως είναι ο παράγοντας διέγερσης σχηματισμού αποικιών των κοκκιοκυττάρων–μακροφάγων (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor/GM-CSF) ο οποίος ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα και το βοηθά να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα αυτής της στρατηγικής αυξανόταν όταν συνδυαζόταν με τις υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις με ογκολυτικούς ιούς.
Στα μοντέλα μελανώματος που αξαπλωνόταν στον εγκέφαλο, στις λεπτομήνιγγες, η θεραπεία χορηγούνταν από ενδοραχιαία (intrathecal) έγχυση απευθείας στον πληρωμένο από υγρό χώρο μεταξύ εγκεφάλου ή νωτιαίου μυελού και λεπτομηνίγγων. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι τοπικά εφαρμοζόμενες ανοσοθεραπείες αντιπροσωπεύουν το μέλλον των θεραπειών για μεταστατικούς καρκίνους του εγκεφάλου και ελπίζουν να ξεκινήσει η Φάση Ι των κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους. Μία σημαντική πλευρά αυτής της δυνητικής θεραπείας είναι ότι, σε αντίθεση με άλλες ανοσοθεραπείες, δεν απαιτεί επαναλαμβανόμενη χορήγηση στην κλινική. Επιπροσθέτως, οι ερευνητές τονίζουν ότι αυτή η προσέγγιση έχει το δυναμικό να εφαρμοστεί και σε άλλους καρκίνους, όπως αυτούς του πνεύμονα και του στήθους, οι οποίοι επίσης εξαπλώνονται στον εγκέφαλο.
Βιβλιογραφία: Kanaya N, Kitamura Y, Vazquez ML, et al. (2023). Gene-edited and -engineered stem cell platform drives immunotherapy for brain metastatic melanomas. Sci Transl Med. doi: 10.1126/scitranslmed.ade8732
Πηγή εικόνας: www.science.org