ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΓΕΝΝΗΤΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Web Scientific Event  ADVANCING GENE AND CELL THERAPEUTICS

14 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2020

Δείτε το ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ εδώ

www.livemed.gr

Οδηγίες  Διαδικτυακής Παρακολούθησης:

  • Εάν έχετε ήδη λογαριασμό στο livemed χρησιμοποιήστε τους κωδικούς σας για να συνδεθείτε, επιλέξτε την κατηγορία Live και το συνέδριο που θέλετε να παρακολουθήσετε και στη συνέχεια το εικονίδιο Go Live ή Go Virtual. Μπορείτε να πραγματοποιήσετε την εγγραφή σας στο συνέδριο μέσω της εικονικής γραμματείας.
  • Εάν είστε νέος χρήστης ακολουθήστε τη διαδικασία δημιουργίας λογαριασμού συμπληρώνοντας τα απαραίτητα πεδία στο Livemed. Η δημιουργία λογαριασμού είναι δωρεάν

2o Εκπαιδευτικό Σεμινάριο στη Μεταμόσχευση Μυελού των Οστών: Επικέντρωση στις λοιμώξεις

2-3 Οκτωβρίου 2020

Αθήνα, Ξενοδοχείο CROWNE PLAZA (περιορισμένος αριθμός ατόμων με φυσική παρουσία)

Δείτε το πρόγραμμα εδώ

Live αναμετάδοση μέσω διαδικτύου 

https://bluetree.events/client/event-143/login

 

Νευροεμφυτεύματα για τη θεραπεία των τραυμάτων του νωτιαίου μυελού

Πρωτοποριακή μελέτη ερευνητών του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας & Βιοτεχνολογίας του ΙΤΕ και του Πανεπιστημίου Κρήτης προτείνει την ανάπτυξη μιας νέας γενιάς νευροεμφυτευμάτων αναγέννησης του νευρικού ιστού σε περιπτώσεις τραυματισμού του νωτιαίου μυελού, και
μάλιστα με μη τοξικά για τον άνθρωπο υλικά και κύτταρα, τα οποία έχουν ήδη την άδεια από την Αμερικανική Υπηρεσία Tροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για την άμεση χρήση τους σε ανθρώπους.

Η παρούσα μελέτη καταδεικνύει για πρώτη φορά ότι νευροεμφυτεύματα βασισμένα σε καλά χαρακτηρισμένο πορώδες ικρίωμα κολλαγόνου, παρόμοια με τα εγκεκριμένα από την FDA που χρησιμοποιούνται στην αναγεννητική ιατρική του ανθρώπου, μπορούν να
προετοιμάσουν σε συνθήκες καλλιέργειας, να μεταφέρουν και να προστατεύσουν εμβρυϊκά νευρικά βλαστικά κύτταρα τα οποία έχουν μεταμοσχευτεί σε περιοχές τραυματισμού του νωτιαίου μυελού. Πιο συγκεκριμένα, πειράματα που διενεργήθηκαν σε ποντίκια οδήγησαν σε σχεδόν πλήρη ανάκαμψη της κίνησης και της αίσθησης, 12 μόλις εβδομάδες μετά τον τραυματισμό τους και τη μεταφορά του νευροεμφυτεύματος, σε σημείο ώστε η κινητική τους ικανότητα να μη διαφέρει από εκείνη των υγειών πειραματόζωων.

Η δημοσίευση στο “Nature Regenerative Medicine”:
https://www.nature.com/articles/s41536-020-0097-0 [1]

Χορήγηση και στην Ελλάδα της καινοτόμου κυτταρικής θεραπείας με CAR-T-λεμφοκύτταρα για την αντιμετώπιση αιματολογικών κακοηθειών

Δύο αιματολογικές κλινικές, του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «Ευαγγελισμός» και του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Γεώργιος Παπανικολάου», εφάρμοσαν για πρώτη φορά στην Ελλάδα την καινοτόμο κυτταρική θεραπεία με CAR T-λεμφοκύτταρα. Τα κύτταρα χορηγήθηκαν σε ασθενείς με πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου και ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα β κύτταρα, αντίστοιχα.
Πρόκειται για χορήγηση «ζωντανού φαρμάκου», καθώς οι ασθενείς λαμβάνουν έτοιμα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα Τ-λεμφοκύτταρα, ικανά να εξουδετερώσουν τα κακοήθη κύτταρα. Πιο συγκεκριμένα, η ανοσοθεραπεία με CAR T-λεμφοκύτταρα περιλαμβάνει τη συλλογή κυττάρων από τον ίδιο τον ασθενή και τη γενετική τροποποίησή τους στο εργαστήριο με στόχο την προσθήκη ενός χιμαιρικού αντιγονικού υποδοχέα, που ονομάζεται CAR (Chimeric Antigen Receptor), ο οποίος επιτρέπει στα T-λεμφοκύτταρα να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται σε κύτταρα του λεμφώματος ή της λευχαιμίας. Όταν λοιπόν τα CAR T-λεμφοκύτταρα χορηγηθούν στον ασθενή, μπορούν να πολλαπλασιαστούν και καθοδηγούμενα από τον τεχνητό υποδοχέα τους, να αναγνωρίσουν και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα που φέρουν το αντιγόνο-στόχο στην επιφάνειά τους.
Η προσέγγιση αυτή εφαρμόστηκε με θεαματικά αποτελέσματα, στο πλαίσιο κλινικών μελετών, σε ασθενείς ανά τον κόσμο. Η καινοτόμος αυτή θεραπεία έλαβε έγκριση το 2018 από τις Ευρωπαϊκές θεσμικές αρχές και παρά το υψηλό της κόστος, ξεκίνησε να εφαρμόζεται και στην Ελλάδα, παρέχοντας σε ασθενείς με ισχνές πιθανότητες επιβίωσης, 40-50% πιθανότητα μακρόχρονης επιβίωσης χωρίς νόσο. Οι θεράποντες ιατροί δηλώνουν ικανοποιημένοι με την προσθήκη στην θεραπευτική τους φαρέτρα αυτού του νέου όπλου κατά του καρκίνου.
Μία νέα εποχή ξεκίνησε και στην Ελλάδα!

Πηγή εικόνας https://www.bigstockphoto.com/image-350702444/stock-vector-immunotherapy-t-cell-and-chimeric-antigen-receptor-%28car%29-biological-therapy

Σχετικά με τον Κοροναϊό 2019-nCoV, ο εκδότης Elsevier δημιούργησε ένα Κέντρο Πληροφοριών με ελεύθερα διαθέσιμες πληροφορίες (open access) για την πρόσφατη επιδημία στην Κίνα. Στον σύνδεσμο https://www.elsevier.com/connect/coronavirus-information-center, ο οποίος δημιουργήθηκε από κλινικούς ιατρούς και άλλους επαγγελματίες του Elsevier και θα ενημερώνεται συχνά με τις πιο πρόσφατες διαθέσιμες πληροφορίες έρευνας και τεκμηρίωσης, μπορείτε να βρείτε κλινικούς πόρους και εργαλεία, όπως:
• Κλινική καθοδήγηση σχετικά με τη διάγνωση και τη θεραπεία (https://www.elsevier.com/connect/coronavirus-information-center#expert-guidance)
• Ένα φυλλάδιο για την εκπαίδευση των ασθενών που μπορείτε να το κατεβάσετε (https://www.elsevier.com/connect/coronavirus-information-center#clinical-solutions)
• Σχέδια νοσηλευτικής φροντίδας και δεξιότητες
(https://www.elsevier.com/connect/coronavirus-information-center#clinical-solutions)
• Συνδέσεις με τις παγκόσμιες αρχές δημόσιας υγείας και τα εθνικά υπουργεία υγείας (https://www.elsevier.com/connect/coronavirus-information-center#related-resources)

Επιπρόσθετη ενημέρωση σχετικά με τα κρούσματα του ιού μπορείτε να βρείτε στον παρακάτω σύνδεσμο
https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

 

Πηγή εικόνας https://www.bigstockphoto.com/image-348702811/stock-photo-coronavirus-2019-ncov-novel-coronavirus-concept-responsible-for-asian-flu-outbreak-and-coronaviruses

Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (US Food and Drug Administration – FDA) ενέκρινε ως «ορφανό φάρμακο», το PRGN-3006, το πρώτο ερευνητικό προϊόν για την θεραπεία της υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ) που βασίζεται στην UltraCAR-Τ θεραπευτική πλατφόρμα της βιοφαρμακευτικής εταιρείας Precigen. Το PRGN-3006 παράγεται με το μη ιικο σύστημα της «Ωραίας Κοιμωμένης» (Sleeping Beauty) και βρίσκεται υπό κλινική μελέτη (#NCT03927261), τα αποτελέσματα της οποίας αναμένονται να ανακοινωθούν το δεύτερο εξάμηνο του 2020.
Ο χαρακτηρισμός ενός φαρμάκου ή κυτταρικού προϊόντος ως «ορφανό φάρμακο» αποδίδεται από τον FDA σε φάρμακα που προορίζονται για τη θεραπεία, πρόληψη ή διάγνωση σπάνιων παθήσεων (συχνότητα εμφάνισης< 200.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής) που απειλούν τη ζωή ή υποβαθμίζουν μακροχρόνια την ποιότητά της. Ο χαρακτηρισμός ενός φαρμάκου ως «ορφανό» παρέχει κίνητρα στην παρασκευάστρια εταιρεία τα οποία συμβάλλουν στην επιτάχυνση και μείωση του κόστους ανάπτυξης, έγκρισης και εμπορευματοποίησης του προϊόντος.
«Ο χαρακτηρισμός αυτός από τις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές, υπογραμμίζει την επιτακτική ιατρική ανάγκη για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για τους ασθενείς με ΟΜΛ. Η ΟΜΛ είναι μια προοδευτική, εξουθενωτική και συχνά θανατηφόρα ασθένεια με περιορισμένες δυνητικές θεραπευτικές επιλογές» δήλωσε η Helen Sabzevari, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Precigen. «Ο χαρακτηρισμός ως ορφανό φάρμακο του PRGN-3006, θα διευκολύνει την παραγωγή του και θα βοηθήσει στην ταχύτερη χορήγησή του σε ασθενείς που πάσχουν από τη συγκεκριμένη νόσο».
Το PRGN-3006 βασίζεται στην UltraCAR-T θεραπευτική πλατφόρμα της Precigen, η οποία εκμηδενίζει την «ex vivo» έκπτυξη των κυττάρων, μειώνοντας τον χρόνο προετοιμασίας τους και προσφέροντας τη δυνατότητα χορήγησης του CAR-T κυτταρικού προϊόντος στους ασθενείς μόλις μία ημέρα μετά την γενετική τροποποίηση των κυττάρων. Το PRGN-3006 UltraCAR-T είναι ένα πολυγονιδιακό κυτταρικό προϊόν, το οποίο συνεκφράζει τον χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor – CAR), μόρια της ιντερλευκίνης-15 προσδεδεμένα στην μεμβράνη του κυττάρου και έναν «διακόπτη ασφαλείας», για την βέλτιστη στόχευση και τον ακριβέστερο έλεγχο της υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής ΟΜΛ και του υψηλού κινδύνου μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου.
Πηγή: https://www.prnewswire.com/news-releases/precigen-receives-fda-orphan-drug-designation-for-prgn-3006-ultracar-t-in-patients-with-acute-myeloid-leukemia-aml-300981401.html

Image Copyright:https://www.bigstockphoto.com/image-313256596/stock-vector-pill-capsule-transparent-white-and-red-medication-mockup-template-vector-isolated-realistic-capsule

Nobel in Medicine 2019 final

Το βραβείο Νόμπελ φυσιολογίας ή ιατρικής 2019 απονεμήθηκε από κοινού στους William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe και Gregg L. Semenza για τις ανακαλύψεις τους σχετικά με το πως τα κύτταρα «διαισθάνονται» και προσαρμόζονται ανάλογα με τα διαθέσιμα επίπεδα οξυγόνου

Το φετινό Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής βραβεύει ανακαλύψεις που σχετίζονται με μια από τις πιο σημαντικές διαδικασίες της ζωής, την προσαρμογή στη διαθεσιμότητα οξυγόνου. Η ανίχνευση των επιπέδων οξυγόνου επιτρέπει στα κύτταρα να προσαρμόζουν το μεταβολισμό τους σε χαμηλά επίπεδα οξυγόνου όπως για παράδειγμα στην έντονη μυϊκή άσκηση, στη δημιουργία νέων αιμοφόρων αγγείων και στην παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η ανίχνευση οξυγόνου έχει αποδειχθεί ότι είναι ουσιαστικής σημασίας και κατά την ανάπτυξη του εμβρύου για τον έλεγχο του σχηματισμού αιμοφόρων αγγείων και της ανάπτυξης του πλακούντα.
Το οξυγόνο το οποίο αποτελεί περίπου το ένα πέμπτο της ατμόσφαιρας της Γης, χρησιμοποιείται από τα μιτοχόνδρια που υπάρχουν σε όλα σχεδόν τα ζωικά κύτταρα για να μετατρέψουν την τροφή σε χρήσιμη ενέργεια. Βασική φυσιολογική απόκριση σε περιπτώσεις χαμηλών επιπέδων οξυγόνου (υποξία) είναι η αύξηση των επιπέδων της ορμόνης ερυθροποιητίνης (ΕΡΟ), η οποία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροποίηση). Η σημασία του ορμονικού ελέγχου της ερυθροποίησης ήταν ήδη γνωστή στις αρχές του 20ου αιώνα, αλλά ο τρόπος με τον οποίο αυτή η διαδικασία ελεγχόταν από την οξυγόνο παρέμενε ένα μυστήριο.
Ο Gregg Semenza μελέτησε το γονίδιο της EPO και πώς ρυθμίζεται στα διαφορετικά επίπεδα οξυγόνου. Χρησιμοποιώντας γονιδιακά τροποποιημένα πειραματόζωα, απέδειξε ότι ειδικά τμήματα DΝΑ πλευρικά του γονιδίου ΕΡΟ μεσολαβούν στην απόκριση στην υποξία. Ο Sir Peter Ratcliffe μελέτησε επίσης την εξαρτώμενη από το οξυγόνο ρύθμιση του γονιδίου της ΕΡΟ. Και οι δύο ερευνητικές ομάδες διαπίστωσαν ότι ο μηχανισμός ανίχνευσης οξυγόνου υπήρχε όχι μόνο στα νεφρικά κύτταρα όπου παράγεται κανονικά η ΕΡΟ, αλλά σχεδόν σε όλους τους ιστούς, αναδεικνύοντας ότι ο μηχανισμός ήταν γενικός και λειτουργικός σε πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Ο Semenza εντόπισε ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα το οποίο δεσμεύεται πλευρικά του γονιδίου της EPO, το οποίο ονόμασε hypoxia-inducible factor (HIF) και προσδιόρισε ότι αυτό το σύμπλεγμα αποτελείται από δύο μεταγραφικούς παράγοντες, τους HIF-1α και ARNT, συμπληρώνοντας το παζλ σχετικά με το πως λειτουργεί αυτός ο μηχανισμός ανίχνευσης επιπέδων οξυγόνου.
Την ίδια περίοδο, ο William Kaelin, Jr. μελετούσε τη νόσο von Hippel-Lindau (VHL), ένα κληρονομικό σύνδρομο το οποίο οδηγεί σε δραματικά αυξημένο κίνδυνο ορισμένων τύπων καρκίνων σε οικογένειες με κληρονομικές μεταλλάξεις. Ο Kaelin έδειξε ότι το γονίδιο VHL κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που αποτρέπει την εμφάνιση του καρκίνου, ενώ τα καρκινικά κύτταρα με δυσλειτουργικό γονίδιο VHL εκφράζουν υψηλά επίπεδα γονιδίων που ρυθμίζονται από υποξία. Αυτές οι παρατηρήσεις οδήγησαν την ερευνητική ομάδα του Ratcliffe να ανακαλύψει την αλληλεπίδραση του VHL με το HIF-1α, η οποία σε φυσιολογικά επίπεδα οξυγόνου οδηγεί στην αποικοδόμηση του τελευταίου. Σε δύο ταυτόχρονα δημοσιευμένα άρθρα το 2001, ο Kaelin και ο Ratcliffe διευκρίνισαν τον μηχανισμό ανίχνευσης οξυγόνου: σε φυσιολογικά επίπεδα οξυγόνου, προστίθενται ομάδες υδροξυλίου σε δύο ειδικές θέσεις του HIF-1α γεγονός που επιτρέπει στην VHL να αναγνωρίσει και να συνδεθεί με το HIF-1α οδηγώντας το σε ταχεία αποικοδόμηση.  

Συνολικά, οι σημαντικές ανακαλύψεις των φετινών βραβευθέντων με Νόμπελ αποτελούν τη βάση για την κατανόηση του τρόπου που τα επίπεδα οξυγόνου επηρεάζουν τον κυτταρικό μεταβολισμό και τη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία. Οι ανακαλύψεις τους ανοίγουν τον δρόμο για υποσχόμενες νέες στρατηγικές για την καταπολέμηση της αναιμίας, του καρκίνου και πολλών άλλων ασθενειών. 

Πηγή: MLA style: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Wed. 6 Nov 2019. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/

ΕΓΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (ZYNTEGLO) ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ

• Ιανουάριος 2013 : χαρακτηρισμός του Zynteglo ως ορφανού φαρμάκου για τη β-θαλασσαιμία
• Μάρτιος 2019 : θετική γνωμοδότηση για την υπό προυποθέσεις έγκριση από την Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του EMA http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-receives-positive-opinion-chmp-zynteglotm
• Ιούνιος 2019 : έγκριση (υπό προυποθέσεις, conditional) από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zynteglo
Μέχρι πρόσφατα μοναδική οριστική θεραπεία της β-θαλασσαιμίας αποτελούσε η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών από συμβατό δότη. Ωστόσο, η περιορισμένη διαθεσιμότητα συμβατού μοσχεύματος, η χρόνια ανοσοκαταστολή και η αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα στους μεγαλύτερους ηλικιακά ασθενείς, περιορίζουν σημαντικά την επιτυχία της συγκεκριμένης προσέγγισης. Για τους περισσότερους ασθενείς, οι χρόνιες μεταγγίσεις και η καθημερινή αποσιδήρωση που επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής και συνδέονται με κλινικές επιπλοκές, αποτελούσαν τη μόνη υποστηρικτική αντιμετώπιση της πάθησης.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ενέκρινε πρόσφατα τη γονιδιακή θεραπεία με το προϊόν Zynteglo ως μέθοδο θεραπείας για τη μείζονα β-θαλασσαιμία (μεσογειακή αναιμία) σε ασθενείς άνω των 12 ετών, με γονότυπο β+ (δηλ. με ελάχιστη παραγωγή β-αλυσίδων σφαιρίνης), οι οποίοι είναι επιλέξιμοι για αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων αλλά δεν διαθέτουν συμβατό συγγενή δότη. Το Zynteglo είναι κυτταρικό προϊόν που παράγεται από τα ίδια τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα του ασθενούς με θαλασσαιμία, στα οποία γίνεται εισαγωγή ενός φυσιολογικού αντιγράφου του γονιδίου της β-σφαιρίνης μέσω λεντιικού φορέα και τα οποία επιστρέφονται στον ασθενή με ενδοφλέβια χορήγηση, ως γενετικά διορθωμένα πλέον, μετά από ένα μυελοκατασταλτικό σχήμα προετοιμασίας (χημειοθεραπεία) που διευκολύνει την εγκατάστασή τους στον μυελό των οστών. Τα γενετικά διορθωμένα κύτταρα μετά την εμφύτευσή τους αρχίζουν να παράγουν σταθερά λειτουργική αιμοσφαιρίνη και ο ασθενής απαλάσσεται από τις μεταγγίσεις ή αραιώνουν δραματικά η συχνότητα και ο όγκος των μεταγγίσεων.
Όπως ανακοινώθηκε στο πρόσφατο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Αιματολογίας (Αμστερνταμ 13-16/06/2019), οι 31 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γονιδιακή θεραπεία με το προϊόν Zynteglo στις τρέχουσες διεθνείς κλινικές μελέτες φάσης 3, HGB 207 και HGB 212, που συμπεριλαμβάνουν ασθενείς με β+ γονοτύπους (εκτός της IVS-I-110 μετάλλαξης) και ασθενείς με β0 γονοτύπους ή την IVS-I-110 μετάλλαξη, αντίστοιχα, παραμένουν στην πλειονότητά τους ανεξάρτητοι μεταγγίσεων, σε διάστημα παρακολούθησης 3-22 μήνες, διατηρώντας αιμοσφαιρίνη 8.8-13.6 gr/dl.
Στην κλινική μελέτη HGB 212 συμμετέχει και η Ελλάδα (Νοσοκομείο Γ.Παπανικολάου, Μονάδα Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων -Μονάδα Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας, Κύρια Ερευνήτρια: Ευαγγελία Γιαννάκη) και δύο Ελληνες ασθενείς έχουν υποβληθεί επιτυχώς στη διαδικασία https://www.amna.gr/health/article/370293/Egkrisi-tis-gonidiakis-therapeias-gia-tin-antimetopisi-tis-Mesogeiakis-Anaimias.
Εκτιμάται ότι σταδιακά με την ολοκλήρωση των μελετών που συμπεριλαμβάνουν θαλασσαιμικούς ασθενείς με β0 γονότυπο ή ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία θα διευρυνθεί η ένδειξη του προϊόντος και θα συμπεριλάβει και αυτούς τους ασθενείς.

Autologous Adoptive T-cell Therapy for Recurrent or Drug-resistant Cytomegalovirus Complications in Solid Organ Transplant Recipients: A Single-arm Open-label Phase I Clinical Trial

Smith C, Beagley L, Rehan S, Neller MA, Crooks P, Solomon M, Holmes-Liew CL, Holmes M, McKenzie S, Hopkins P, Campbell S, Francis R, Chambers D, Khanna R.
Clin Infect Dis. 2018 Jul 5. doi: 10.1093/cid/ciy549. [Epub ahead of print]

Abstract

Background. Opportunistic infections including cytomegalovirus (CMV) are a major cause of morbidity and mortality in solid organ transplant (SOT) recipients. The recurrent and protracted use of antiviral drugs with eventual emergence of drug resistance represents a significant constraint to therapy. Although adoptive T-cell therapy has been successfully used in hematopoietic stem cell transplant recipients, its extension to the SOT setting poses a considerable challenge because of the inhibitory effects of immunosuppressive drugs on the virus-specific T-cell response in vivo and the perceived risk of graft rejection. Methods. In this prospective study, 22 SOT recipients (13 renal and 8 lung and 1 heart transplants) with recurrent or ganciclovir- resistant CMV infection were recruited, and 13 of them were treated with in vitro–expanded autologous CMV-specific T cells. These patients were monitored for safety, clinical symptoms, and immune reconstitution. Results. Autologous CMV-specific T-cell manufacture was attempted for 21 patients, and was successful in 20. The use of this adoptive immunotherapy was associated with no therapy-related serious adverse events. Eleven (84%) of the 13 treated patients showed improvement in symptoms, including complete resolution or reduction in DNAemia and CMV-associated end-organ disease and/or the cessation or reduced use of antiviral drugs. Furthermore, four of these patients showed coincident increased frequency of CMV-specific T cells in peripheral blood after completion of T-cell therapy. Conclusions. The data presented here demonstrate for the first time the clinical safety of CMV-specific adoptive T-cell therapy and its potential therapeutic benefit for SOT recipients with recurrent and/or drug-resistant CMV infection or disease.

Σχολιασμός /
Ελπίδα θεραπείας CMV λοιμώξεων με αυτόλογα αντι-CMV Τ-λεμφοκύτταρα για ασθενείς μετά από μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου

Η φαρμακοθεραπεία των ιογενών λοιμώξεων σε μεταμοσχευμένους ασθενείς συχνά αποτυγχάνει, συνδυάζεται με τοξικότητα ή ενέχει τον κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών. Η μελέτη αυτή κυτταρικής ανοσοθεραπείας προσφέρει ελπίδα για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και λαμβάνουν εφ’ όρου ζωής ανοσοκαταστολή για την αποφυγή της απόρριψης του μοσχεύματος με αποτέλεσμα συχνή εμφάνιση σοβαρών ιογενών λοιμώξεων. Αντι-ιικά Τ λεμφοκύτταρα έχουν παραχθεί με επιτυχία από δότες αιμοποιητικών μοσχευμάτων για την αντιμετώπιση ιογενών λοιμώξεων ασθενών μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Ωστόσο, η παραγωγή αυτόλογων αντι-ιικών Τ λεμφοκυττάρων μετά από μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου παραμένει σε εμβρυικό στάδιο ανάπτυξης λόγω των περιορισμών που προκύπτουν από την χρόνια ανοσοκαταστολή την οποία λαμβάνουν οι λήπτες.
Στη μελέτη αυτή, της οποίας ηγήθηκε ο Καθηγητής Rajiv Khanna του QIMR Berghofer Medical Research Institute, αναπτύχθηκαν αντι-CMV Τ-λεμφοκύτταρα από το ανοσοποιητικό σύστημα των ίδιων των ασθενών, μετά από συλλογή ποσότητας αίματος, πολλαπλασιασμό και εκπαίδευση των Τ-λεμφοκυττάρων στο εργαστήριο ώστε να καταστούν ικανά να αναγνωρίζουν και να εξουδετερώνουν τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV) και έγχυση των
εκπαιδευμένων πλέον κυττάρων στους ασθενείς. Ασθενείς (13) που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και εμφάνισαν δυνητικά απειλητική για τη ζωή λοίμωξη από CMV, έλαβαν αυτόλογα κύτταρα του ανοσοποιητικού τους συστήματος. Η κλινική αυτή μελέτη φάσης I έδειξε ότι η θεραπεία υφιστάμενης ή ανθεκτικής λοίμωξης από CMV με αντι-ιικά Τ-λεμφοκύτταρα ήταν ασφαλής και παρείχε κλινικό όφελος στο 84% των ασθενών. Η κυτταρική ανοσοθεραπεία οδήγησε σε βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων σε 11 από τους 13 ασθενείς, και αξιοσημείωτα, σε πλήρη διακοπή ή σημαντική μείωση της χορήγηση αντι-ιικής φαρμακοθεραπείας σε 5 και 6 από τους 11 ασθενείς αντίστοιχα. Σύμφωνα με τον Αναπληρωτή Καθηγητή Campbell που συμμετείχε στη μελέτη, η ανοσοθεραπεία με τα ειδικά τοξικά Τ-λεμφοκύτταρα θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελέσει μία εναλλακτική στρατηγική θεραπεία ρουτίνας για την αντιμετώπιση των CMV λοιμώξεων μεταμοσχευμένων ασθενών.

https://www.qimrberghofer.edu.au/2018/07/hope-transplant-patients-world-first-queensland-immunotherapy-trial/

Dr Magdalini Papadaki is Head of Product and Process Innovation for ABPI. She is responsible for the UK’s industry strategy in innovative products (i.e., ATMPs, Synthetic Biology, new R&D tools) and novel development pathways for accelerated production and regulatory/clinical assessment. Before joining ABPI, Magda was a Lead Technologist for the Innovate UK Regenerative Medicine program...(read more)